3D打印是一種以數(shù)字模型為基礎，將材料逐層堆積制造出實體物品的新興制造技術，該技術將對傳統(tǒng)的工藝流程、生產(chǎn)線、工廠模式、產(chǎn)業(yè)鏈組合產(chǎn)生深刻影響，是制造業(yè)有代表性的顛覆性技術。隨著歐盟 3D打印標準化路線圖的發(fā)布，國際組織關于3D打印一系列標準的制定，以及美國FDA關于3D打印技術文件等一系列規(guī)范的出臺，3D打印逐漸擁有了自己的通用語言和方向。

3D打印技術在醫(yī)療器械研發(fā)和制造方面的應用，不斷為醫(yī)療器械的創(chuàng)新發(fā)展賦能，形成了“3D打印醫(yī)療器械”產(chǎn)品，并在近5年逐步得以廣泛應用。3D打印醫(yī)療器械主要使用金屬、聚合物等材料，可實現(xiàn)器械的個性化定制和精密微觀結構的制造，然而，3D打印帶來“個性化”的同時也帶來了獨有的風險，傳統(tǒng)對于標準化產(chǎn)品的監(jiān)管方式可能難以適用，同時對3D打印醫(yī)療器械的工藝、質(zhì)量和風險也缺乏分析和評價方法及標準，使3D打印醫(yī)療器械的監(jiān)管面臨諸多挑戰(zhàn)。

建立醫(yī)用3D打印產(chǎn)品的認證標準、法規(guī)及評價體系

為實現(xiàn)醫(yī)用3D打印產(chǎn)品的后期產(chǎn)業(yè)應用，各相關機構應通力合作，并且上層建筑需發(fā)揮關鍵的主導作用。

醫(yī)用3D打印的首個突破發(fā)生在骨科和牙科領域，并在這些領域正逐漸成熟。因此，早在2010年就針對骨科和牙科產(chǎn)品提出了3D打印醫(yī)用植入物法規(guī)。

目前，國家藥品監(jiān)督管理局針對臨床應用已批準四種3D打印標準產(chǎn)品。國家藥品監(jiān)督管理局優(yōu)先考慮將其用于成熟或已經(jīng)驗證過的領域，如骨科和牙科領域，并由不同省份制造定制產(chǎn)品的部件。

因增材制造產(chǎn)品包括定制產(chǎn)品，所以國家藥品監(jiān)督管理局計劃建立一套完整的評估系統(tǒng)。目前，國家藥品監(jiān)督管理局已制定了40項關于獲得醫(yī)療器械注冊證的指導原則，其中7項原則與增材制造有關。未來將建立相關的標準體系、監(jiān)管體系、指導原則、注冊技術文件和信標體系，以重點發(fā)展臨床應用并取得突破。

我國《醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》將醫(yī)療器械的安全性和有效性列為首要的要求。目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）主要依據(jù)合理裁定和有效的科學依據(jù)控制風險并確保醫(yī)療產(chǎn)品能安全有效應用，從而改善公眾健康。對于增材制造領域的新型醫(yī)療器械，需要建立相應的監(jiān)管科學來驗證注冊產(chǎn)品的性能。注冊前需要完成的重要任務包括開展多中心臨床試驗和醫(yī)學研究，以及生產(chǎn)經(jīng)過總結和同行評審并通過科學類出版物發(fā)表的產(chǎn)品，從而為臨床實踐提供重要依據(jù)。這類研究和生產(chǎn)將有助于創(chuàng)新產(chǎn)品的研發(fā)，并且便于在產(chǎn)品的臨床應用期間對整個使用過程進行監(jiān)測。

四川大學醫(yī)療器械監(jiān)管科學研究院是全球首個處理醫(yī)療器械相關監(jiān)管事務的學術機構，其任務是通過預驗證和風險控制建立醫(yī)療器械的監(jiān)管科學。這項監(jiān)管科學應根據(jù)用戶、產(chǎn)品研發(fā)人員和企業(yè)風險控制等背景信息涵蓋醫(yī)療產(chǎn)品的整個生命周期。

針對定制產(chǎn)品制定的國內(nèi)法規(guī)和國際法規(guī)之間存在差異。在英國，關于定制設備的核心管理理念如下：除與材料相關的事項外，增材制造的整個生產(chǎn)過程均由外科醫(yī)生負責，包括對臨床患者的計算機體層成像（CT）或磁共振成像（MRI）圖像數(shù)據(jù)采集、制造、臨床醫(yī)師確認以及隨后的臨床應用。

我國企業(yè)關注的焦點是在上市前獲得國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的注冊證書。英國的現(xiàn)狀表明，我國應盡快針對定制的醫(yī)療器械發(fā)布明確的注冊指南，并加快臨床轉化。相關注冊指南應兼顧技術可行性以及為各方創(chuàng)造實際利益——尤其是患者。醫(yī)用增材制造的可重復性以及制造成品（無論用于人類、動物模型還是細胞模型）的特征均須按照標準化方式實現(xiàn)。在未來的研發(fā)和臨床應用中，這項課題值得進一步思考和探討。

所有新技術和新型材料——尤其是3D打印的三類醫(yī)療產(chǎn)品——在臨床應用前均需實施系統(tǒng)性評估，并通過監(jiān)管機構審批。醫(yī)用增材制造技術仍處于探索起步階段。目前，3D打印技術在骨科和牙科領域的臨床應用中仍需克服幾大難題：風險擔責界定不明，臨床注冊和審批時間過長。這是因為難以評估此類產(chǎn)品的預期臨床效果，3D打印制造的產(chǎn)品尤其如此。此外，產(chǎn)品質(zhì)量控制體系尚未完善。雖然臨床前科學家發(fā)起的臨床研究目的并非臨床注冊，但相關管理流程和質(zhì)量控制體系必須滿足相應的外科醫(yī)療要求。

3D打印醫(yī)療器械質(zhì)量控制要點

對于3D打印醫(yī)療器械產(chǎn)品的性能，安全性是最重要的一方面。要確保安全性，就要從前期的設計和制造階段就對各個環(huán)節(jié)進行把控，即產(chǎn)品的質(zhì)量控制。3D打印醫(yī)療器械的質(zhì)量控制涉及制造過程和生產(chǎn)管理中的許多環(huán)節(jié)，包括醫(yī)工交互、原材料質(zhì)控、打印設備管理、加工工藝參數(shù)、后處理工藝管理、成品質(zhì)量控制，每個環(huán)節(jié)都有不同的質(zhì)量控制要點。

1 醫(yī)工交互

醫(yī)工交互是患者匹配式3D打印醫(yī)療器械不同于非定制式醫(yī)療器械的突出特點之一，其中的規(guī)范性、交互信息的有效性、密切的配合和良好記錄的文件顯得非常重要。應準確界定醫(yī)工交互全過程的關鍵環(huán)節(jié)及其構成要素，并研究如何對這些要素實施有效的控制。

《無源植入性骨、關節(jié)及口腔硬組織個性化增材制造醫(yī)療器械注冊技術審查指導原則（2019年第70號）》也明確了其中的產(chǎn)品應滿足醫(yī)工交互6個方面的要求，包括設計軟件?打印設備?原材料?打印工藝驗證?后處理方法及驗證?產(chǎn)品測試,并要求從個性化設計?產(chǎn)品交付和產(chǎn)品使用三方面對增材制造醫(yī)療器械醫(yī)工交互能力進行確認。

2 原材料質(zhì)量控制

原材料的質(zhì)量控制是保證打印產(chǎn)品質(zhì)量的基礎，其純度和性能更顯得至關重要。當前增材制造醫(yī)療器械主要涉及的原材料是用于3D打印的金屬粉末，包括醫(yī)用鈦合金、醫(yī)用純鉭和醫(yī)用鎳鈦合金。

金屬3D打印原材料的形態(tài)是球形粉末狀，因此，要從圓形度、球形度、流動性、振實密度、松裝密度等方面對原材料進行表征，并且驗證其物理與化學性能是否滿足醫(yī)療器械生產(chǎn)的要求。此外，對于3D打印回收的舊粉末的使用，要求生產(chǎn)商對混用的粉末進行說明和驗證，驗證打印環(huán)境對粉末的影響、論證工藝穩(wěn)定性和臨床可接受性，通過這些情況來判斷粉末回收對于打印的過程和結果的潛在影響，否則不允許使用回收的粉末材料。

3 打印設備管理

打印設備是實現(xiàn)3D打印醫(yī)療器械生產(chǎn)的重要硬件。設備運行的穩(wěn)定性和打印工藝的穩(wěn)定性決定了產(chǎn)品的批間差異是否在可接受范圍內(nèi)。打印設備的打印參數(shù)要有嚴格的驗證程序，確保打印工藝的可實現(xiàn)性和穩(wěn)定性。對于設備改裝的合理性和效果也要經(jīng)過驗證 。

4 加工工藝驗證和后處理工藝管理

打印的初步產(chǎn)品需經(jīng)過必要的后處理，如消除熱應力，表面粗糙度處理、去除粉末殘留。這些后處理是保證產(chǎn)品的合理力學性能和生物相容性的重要保證。目前，中檢院組織制定的標準《醫(yī)用增材制造 粉末床熔融成型工藝金屬粉末清洗及清洗效果驗證方法》處于報批階段，主要針對“殘留金屬粉末常用清洗流程”和“清洗效果驗證方法”這兩方面的技術內(nèi)容建立標準。制造商可根據(jù)其中的規(guī)定來實施清洗流程并證明清洗合規(guī)性。

5 成品質(zhì)量控制和產(chǎn)品應用風險評價

3D打印醫(yī)療器械除了在制造完成后要滿足性能要求外，還需要考慮與人體相互作用時可能對人體健康造成的影響。以3D打印鈦合金植入物為例，針對金屬離子析出評價，中檢院制定了《增材制造醫(yī)療產(chǎn)品3D打印鈦合金植入物金屬離子析出評價方法》，目前已完成報批。標準規(guī)定了用于測試的樣品形貌，以及需檢測的金屬離子（Ti、Al、V以及雜質(zhì)元素Fe）等內(nèi)容。

其他需要關注的包括：對物理性能（機械性能和疲勞性能）、化學性能（化學成分控制、顯微組織）和生物相容性的控制。生物相容性應按照GB/T16886系列標準的要求進行全面的評價。

一系列政策推動3D打印技術與實體經(jīng)濟融合

2015年2月，工業(yè)和信息化部、發(fā)改委、財政部聯(lián)合發(fā)布《國家增材制造業(yè)發(fā)展推進計劃（2015—2016年）》，提出到2016年中國要初步建立較為完善的增材制造產(chǎn)業(yè)體系，整體技術水平保持與國際同步。

2015年5月，國務院印發(fā)《中國制造2025》規(guī)劃，明確將增材制造產(chǎn)業(yè)作為發(fā)展重點，推動中國3D打印技術和裝備的研發(fā)和應用。作為智能制造的重要內(nèi)容，3D打印技術在中國制造2025“1+X”多個規(guī)劃中被提及。相關 3D打印領域企業(yè)也將獲得國家特別上市制度支持。

2016年12月，工業(yè)和信息化部批復國家增材制造創(chuàng)新中心，由西安交通大學、北京航空航天大學、西北工業(yè)大學、清華大學和華中科技大學這5所高校及裝備、材料、軟件及研發(fā)等13家重點企業(yè)共同組建，開展3D打印共性技術研究、標準制定及產(chǎn)業(yè)化。同時，國家質(zhì)量監(jiān)督檢驗檢疫總局批準了無錫市產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)督檢驗中心籌建國家增材制造產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)督檢驗中心，開展相關產(chǎn)品檢測、認證等服務。

2017年11月，工業(yè)和信息化部等12部門印發(fā)《增材制造發(fā)展行動計劃（2017—2020年）》，明確提出到2020年，中國增材制造產(chǎn)業(yè)年銷售收入超過200億元，年均增速在30%以上。3D打印技術的發(fā)展需要材料、工藝裝備、核心部件等關鍵技術研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化能力的提升，以及推進在重點行業(yè)的創(chuàng)新應用。

行動計劃對醫(yī)療 3D打印技術的發(fā)展明確了方向，提升醫(yī)療增材制造專用材料的質(zhì)量和工藝性能，完善個性化醫(yī)療器械的材料設計和微結構設計技術，提高增材制造裝備及核心部件質(zhì)量性能及可靠性，同時，要積極探索“3D打印+醫(yī)療”示范應用新模式，針對醫(yī)療領域個性化醫(yī)療器械、康復器械、植入物、軟組織修復等需求，推動完善個性化醫(yī)用增材制造產(chǎn)品在分類、臨床檢驗、注冊、市場準入等方面的政策法規(guī)，研究確定醫(yī)用3D打印產(chǎn)品及服務的醫(yī)療服務項目收費標準和醫(yī)保支付標準。同時，建立完善增材制造標準體系、檢測和認證體系，以及人才培養(yǎng)體系。

3D打印醫(yī)療器械注冊技術規(guī)范為市場準入開辟通道

3D打印醫(yī)療器械的臨床使用一直受到法規(guī)政策的限制，各個國家都沒有相關的標準進行審批注冊，大部分3D打印產(chǎn)品主要包括腫瘤、器官模型及手術導板等臨床輔助產(chǎn)品，只需要備案，不在審批注冊嚴格監(jiān)管范圍內(nèi)。2017年，美國食品和藥品管理局（FDA）發(fā)布了《3D打印醫(yī)療器械技術指導意見》，以規(guī)范相關產(chǎn)品的生產(chǎn)制造活動，明確了醫(yī)療產(chǎn)品的增材制造流程和相關檢測的操作規(guī)范，對3D打印的方法、設計、工作流程，制造工藝、材料控制、后處理、測試以及質(zhì)量管理等基本流程提出了具體技術要求，為3D打印醫(yī)療器械審批注冊提供了依據(jù)，為產(chǎn)品市場準入開辟了通道。

3D打印醫(yī)療器械的基本流程 放大圖片

3D打印醫(yī)療器械的基本流程

2018年2月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）發(fā)布了《定制式增材制造醫(yī)療器械注冊技術審查指導原則》的征求意見稿，明確了注冊審批相關操作和資料要求，對3D打印產(chǎn)品的用途、產(chǎn)品性能、臨床試驗、質(zhì)量管理等提出了具體要求，特別強調(diào)了醫(yī)工交互的條件與能力確認，對3D打印醫(yī)療器械的生產(chǎn)和驗證過程，包括對打印設備、工藝、后處理、原材料和最終產(chǎn)品的測試要進行嚴格控制，對于設計開發(fā)、產(chǎn)品交付、產(chǎn)品使用的人員資質(zhì)與能力進行確認，保障3D打印產(chǎn)品在臨床的安全、有效使用，此外，強調(diào)在產(chǎn)品全生命周期中要對患者的健康狀況建立數(shù)據(jù)庫，評價器械的耐久性以及醫(yī)療事故的追溯性。該審批注冊規(guī)范的出臺意味著中國醫(yī)療領域3D打印行業(yè)即將擁有正式的技術審查指導原則，為3D打印醫(yī)療器械注冊、審批、上市掃除障礙。

展望

總的來說，“3D打印醫(yī)療器械標準化”可拆分為三個概念：3D打印、醫(yī)療器械、標準化。3D打印是制造產(chǎn)品的技術，醫(yī)療器械是產(chǎn)品，而標準化是使產(chǎn)品滿足要求。只有滿足要求的產(chǎn)品才能實際應用，實現(xiàn)產(chǎn)品的意義。

目前來說，基于標準化工作的系統(tǒng)性和廣泛性的特點，要繼續(xù)推進3D打印醫(yī)療器械標準化，就需要同步推進許多方面的工作，包括：1）推進中國增材制造技術產(chǎn)業(yè)化進程；2）加強中國與其他國家及組織在標準化工作方面的交流與合作；3）領域各方為中國監(jiān)管部門建立相關法規(guī)提出建設性意見；4）領域各方為制定特殊風險分析、風險控制等法規(guī)性指導原則提供技術支持；5）監(jiān)管部門進一步建立技術和方法、原材料、設備和工藝的標準。

從中可以看出，產(chǎn)業(yè)和標準是相互依賴的，產(chǎn)業(yè)不能脫離標準的指導，標準也不能脫離產(chǎn)業(yè)成為空中樓閣。其次，生產(chǎn)、教育、科研、檢驗機構、醫(yī)學單位、標準化機構、監(jiān)管部門都是這一領域的重要組成，各方根據(jù)不同的分工在功能與資源優(yōu)勢上實現(xiàn)協(xié)同化和集成化，共同推進增材制造醫(yī)療器械標準化工作發(fā)展。

在“2020年全國醫(yī)療器械安全宣傳周”活動中，藥監(jiān)局已經(jīng)展示了關于增材制造醫(yī)療器械產(chǎn)品評價的最新構成要素所形成的質(zhì)量控制的八維度，包括性能、特征，在大層面上又分成三大類，分別是基于產(chǎn)品、基于制造、基于用戶的方法，相對綜合和系統(tǒng)性地保障3D打印醫(yī)療器械的質(zhì)量并滿足用戶需求。

這些可以作為切入點幫助醫(yī)療器械企業(yè)更好地從零開始理解看似復雜的標準化工作。中國有一句古話叫做“以不變應萬變”，其含義反映在標準化工作中就是，盡管產(chǎn)品是個性化的，但工作流程和操作方式仍然可以是標準化的，以標準化的流程來規(guī)范各種各樣的個性化產(chǎn)品。理解了這些概念，再加上不斷熟悉監(jiān)管法規(guī)和3D打印技術，企業(yè)就可以更好地根據(jù)標準化的要求來革新自己的產(chǎn)品，真正使用新的技術帶來新的產(chǎn)品，并滿足審批要求。

將產(chǎn)品的發(fā)展拓展到更長的過程，從實驗研究到生產(chǎn)應用，即使是在實驗室中，對3D打印醫(yī)療器械的研究，也應將產(chǎn)業(yè)化和臨床轉化的意識作為一個重要的原則貫穿研發(fā)過程，不能僅僅為了發(fā)表論文而只讓產(chǎn)品停留在科研階段。類似地，從科研到產(chǎn)業(yè)階段，對于醫(yī)療器械企業(yè)的要求是，當研發(fā)出一個3D打印醫(yī)療器械產(chǎn)品時，不能把獲得監(jiān)管部門的批準和認證作為最終目標。產(chǎn)品獲證只是應用的開始，應用的有效性才是醫(yī)療器械產(chǎn)品最終的追求。

對于3D打印醫(yī)療器械監(jiān)管和標準化的未來發(fā)展，“質(zhì)量”和“風險”仍將是該領域繼續(xù)探索的兩大關鍵詞，而首要任務仍然是建立更完善的指導原則、標準和監(jiān)管法規(guī)體系。對3D打印醫(yī)療器械標準化和監(jiān)管體系的建設已經(jīng)被列為中國十四五期間的重要任務和規(guī)劃之一。這些體系在橫向上可以不斷拓展覆蓋面廣度，使標準覆蓋更多種類的技術和產(chǎn)品，而在縱向上不斷拓展深度，對具體產(chǎn)品和技術延伸和完善更多細節(jié)。

來源：榮格增材制造